IVDR将于2022年5月26日强制执行，很多体外诊断试剂厂商觉得时间还早，FDASUNGO却深深觉得已经不早了，因为相比较MDR对于医疗器械企业的影响，IVDR对于体外诊断试剂的厂商影响更大。为什么呢?

 

IVDD时代只有20%左右的体外诊断试剂是需要公告机构发证的，还有80%企业可以自我声明。到了IVDR这两个比例会倒过来，也就是80%左右的体外诊断试剂需要公告机构发证，20%左右企业自我声明。

 

举个例子，目前比较热的新冠检测试剂盒，在IVDD法规下是自我声明，到了IVDR就需要公告机构发证。既然影响这么大，体外诊断试剂的厂商又该如何应对呢？

 

IVDD将体外诊断医疗器械分为三类：List A、List B、自我检测(Self-test)和其它(others)。

 

其中，List A包含：1）血型分型试剂（用于确定ABO系统和rhesus（C,c,D,E,e）anti-Kell系统）；2）艾滋病（含HIV1/2）、人体T细胞白血病病毒（含HTLV I/II）、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎的诊断试剂。

 

List B包含：1）血型分型试剂（（anti-Duffy和anti-Kidd系统）；2）抗红细胞不规则抗体检测试剂；3）传染病类（风疹、弓形虫、巨细胞病毒、衣原体）诊断试剂；4）肿瘤标志物类（前列腺特异抗原）诊断试剂；5）21三体综合征检测试剂、苯丙酮尿症诊断试剂；6)HLA组织类别（DR/A/B）检测试剂；7）自我诊断血糖检测试剂。

 

IVDR参照GHTF的分类思路按照风险等级将IVD产品分为4类：Class A（风险最低）、Class B、Class C和Class D（风险最高），涉及血型分型、血液或组织相容性、传染性疾病、肿瘤筛查、伴随诊断、基因检测、先天性疾病筛查、自我检测、IVD分析仪器等细分领域；并根据产品的预期用途和被测量的分析物制定了7条分类规则，相比于旧版IVDD，大大扩充了产品的分类范围。如果产品符合多条分类规则，则按照“就高不就低”的原则进行分类。

 

IVDD法规规定List A试剂，List B试剂及自我测试的试剂需要由公告机构发证。IVDR法规规定B,C,D类的体外诊断试剂都需要由公告机构发证。

 

所以体外诊断试剂的厂商应先搞清楚自己的产品在IVDR的分类，如果不是A，就需要和公告机构尽早取得联系了。

 

下面聊一下IVDR关注的几个重点：

 

一、科学有效性

 

科学有效性( Scientific validity)是在IVDR中出现的新词汇，通俗一点说，厂商需要找大量的信息来证明试剂的检测方法是科学合理的。那么要如何来说明这个问题呢?

举个例子，对于糖化血红蛋白HbA1c检测的试剂盒而言, 你要证明糖化血红蛋白H1bA1c和糖尿病之间的关系，换句话说通过检测H1bA1c的含量来得知病人是否有潜在的得糖尿病的可能性是科学有效的。你可能会说这不是显而易见的嘛，那就请你提供证据。

 

证据可以从哪里来呢? 在IVDR的法规中也提到了证据主要来自于以下几个方面:

 

针对于同一分析物或者标志物的科学合理性的相关信息(你就理解为如果你之前准备了这个资料，下一次类似产品要准备可以参考之前的资料)

科学文献

专家意见

研究结果(Results from proof of concept studies)

临床性能研究结果

 

可以看出后续为了证明科学有效性，至少要查询大量的文献。

 

二、分析性能

 

IVDR附录I的9.1(a)有提到分析性能的要求，主要要考虑以下分析性能指标:

 

测量的准确度( Accuracy of measurement)

测量的正确度(Trueness of measurement)

测量的精密度(Precision of measurement)

 

可以看出准确度关注的是单次测量值，而正确度关注的是平均测量值。正确度会影响准确度。

 

分析敏感性(Analytical sensitivity)就是我们平常讲的检测限，但是CE的检测限的含义和国内有较大不同，分析特异性(Analytical specificity)主要要评估干扰物质和交叉反应物质对于检测结果的影响，干扰物质分为内源性的和外源性的，内源性的包括: 血红蛋白，脂类，胆红素等等。外源性只要指你吃进去喝进去的东西,比如: 药品，酒精，食物等等。交叉反应物质主要是指: 和待测分析物类似的蛋白，或者待测分析物的代谢产物等等。

线性范围及可测量范围、临界值Cut-off值研究。有两点要提起注意: 1，在进行分析性能评估之前先要做方案；2, 定性体外诊断试剂和定量体外诊断试剂分析性能评估的内容会有很大不同。

 

 

三、临床性能

 

IVDR附录I的9.1(b)有提到体外诊断试剂主要要考虑以下临床性能，主要包括:

 

敏感性(Sensitivity): 定性体外诊断试剂检测结果是阳性的数量占金标准检测结果是阳性数量的百分比。

 

特异性(Specificity): 定性体外诊断试剂检测结果是阴性的数量占金标准检测结果是阴性数量的百分比。

 

阳性预测值(Positive predictive value, PPV)是指筛检试验检出的全部阳性例数中，真正“有病”的例数（真阳性）所占的比例，反映筛检试验结果阳性者患目标疾病的可能性。

 

阴性预测值(negative predictive value, NPV)指检验结果为阴性的受试者中真正未患病的比例。诊断试验的预测值受到敏感度、特异度和受试者中患病率的影响。

 

阳性似然比（Positive likelihood ratio）是筛检结果的真阳性率与假阳性率之比。说明筛检试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数。比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大。

 

阴性似然比（Negative likelihood ratio）是筛检结果的假阴性率与真阴性率之比。表示错误判断阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数。其比值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大。

 

上述六个指标基本上是针对于定性的体外诊断试剂的，我们用一个例子来和各位解释一下。

金标准

总数

阳性

阴性

待评估试剂

阳性

真阳性(TP)

假阳性(FP)

TP+FP

阴性

假阴性(FN)

真阴性(TN)

FN+TN

总数

TP+FN

FP+TN

N

 

预计敏感性（Sens）= 100X [TP/(TP+FN)]

 

预计特异性(Spec)= 100X[TN/(FP+TN)]

 

阳性预测值= 100X[TP/(TP+FP)]

 

阴性预测值= 100X[TN/(FN+TN)]

 

阳性似然比=Sens/(1-Spec)

 

阴性似然比=(1-Sens)/Spec

 

还有一个指标是和定量的体外诊断试剂相关的：正常人群和得病人群的某一指标的预计值

 

上述这些数据很大程度上是需要通过临床试验获得的，有一些医疗器械厂商有可能在国内做了临床，那么你要考虑国内的临床试验数据是否可以用于CE的申请，因为毕竟可能会有人种和流行病学的差异。

 

四、上市后性能跟踪

 

如果接触过上市后临床跟踪的厂商就会很容易理解体外诊断试剂的上市后性能跟踪(PMPF, post-market performance follow-up)。思路和上市后临床跟踪是一样的，我不知道产品上市后大规模使用会出现什么问题，因此法规要求体外诊断试剂的厂商持续关注产品上市后的临床表现。那么这个工作主要可以通过哪些方式去做呢?

 

IVDR的附录XIII的Part B给出了具体的信息:

 

收集客户的信息

收集文献的信息

同行实验室对比试验(Ring trial)

流行病学研究

检索临床试验数据库

开展上市后临床试验

等等

 

如果你认为你的试剂不需要做PMPF那么请给出充足的理由。

 

 

五、UDI

 

对于UDI(Unique device identifier)我相信大家或多或少都有一些了解。FDASUNGO在很多场合讲过UDI就是医疗器械的“身份证”，这个“身份证”可以方便医疗器械的追溯。

 

满足UDI，体外诊断试剂的厂商需要考虑两个方面的要求，一个方面是内部要建立一套UDI的编码系统，另外一个方面医疗器械厂商需要把在欧盟销售的产品的UDI信息在欧盟的数据库中做登记。

 

第一方面该如何在内部建立一套UDI的编码系统呢?厂商首先要确定选用哪一家的编码系统，在MDR的条款120中已经提到除非欧盟再特别指定一些UDI的发证机构，那么目前比较成熟的三家发证机构GS1, HIBCC和ICCBBA就被认为是欧盟认可的UDI发证机构。

 

国内的医疗器械厂商对GS1应该不陌生。GS1就是国际物品编码协会，该协会的主要目的是促进客户、合作伙伴和供应商之间以一套供应链标准语言进行沟通，GS1有主导很多供应链标准的制定。我国的物品编码中心代表中国加入了GS1, 负责推广国际通用的、开放的、跨行业的全球统一编码标识系统和供应链管理标准，向社会提供公共服务平台和标准化解决方案。因此如果国内的医疗器械厂商想采用GS1的系统，就可以和中国物品编码中心联系。

 

另一方面厂商还需要把产品的UDI信息在欧盟的数据库中做登记，这个应该不是很难。在MDR的附录VI的B部分已经非常清楚地列出厂商需要提交哪些信息，看上去等到数据库正式运行之后直接去做递交就可以了。

最后介绍一下我们的服务：

1：出口欧盟：IVDR/MDR CE认证，欧盟授权代表，欧盟注册，MDR/ IVDR CE技术文件编写服务

2：出口英国：英国代表，MHRA注册，UKCA认证，UKCA技术文件编写服务

3：出口美国：美代、FDA注册，FDA510K，QSR820体系

4：中国：国内的医疗器械注册证和生产许可证

5：出口加拿大：加拿大的MDEL注册

6：ISO13485、ISO9001咨询和认证、欧盟自由销售证明、MDSAP认证